از مزیت های واکسن یونیورسال هزینه ی مصرف کننده را کم می کند و در واقع با یک واکسن بر علیه گونه های مختلفی محافظت ایجاد می کند که باعث کاهش هزینه های شرکت های واکسن سازی نیز می شود.
از سوی دیگر چنین واکسنی قادر است انواع گونه های پاتولوژیک چه سرطان زا و چه ویروسهای زگیل زا را مهار نماید و از این حیث که این ویروس در طیف قابل توجهی از جامعه ،سرطان گردن رحم و زگیل های پوستی ایجاد می نماید این واکسن به عنوان یک واکسن مقرون به صرفه می تواند در افزایش بهداشت جامعه کمک شایانی نماید.
فصل دوم
کلیات و مروری بر مطالعات گذشته

 

۲-۱- تاریخچه

 

پاپیلوماویروس ها گروهی از ویروس‌های کوچک هستند که در بسیاری از مهره داران بزرگ از جمله انسان، زگیل هایی را ایجاد می کنند. این ویروس ها توانایی ایجاد بدخیمی در انسان و حیوانات را دارند. بعضی از پاپیلوماویروس های انسانی عامل ایجاد سرطان گردن رحم و تومورهای اپی تلیالی دیگر هستند. زگیل‌های تناسلی در زمان یونان باستان و روم شناسایی شده بودند و طبیعت عفونی بودن آنها مشخص شده بود اما تا قرن ۱۹ زگیل‌های تناسلی را مربوط به سیفلیس و یا گونوره می دانستند. کایفو اولین بار بیش از ۹۰ سال پیش، طبیعت ویروسی زگیل‌های انسانی را ثابت کرد(۳۸). ریچارد شاپ در سال ۱۹۳۳ اولین پاپیلوماویروس حیوانی را که پاپیلوماویروس خرگوشی می باشد، شناسایی کرد(۳۹). در اواخر دهه ۱۹۶۰ آلمدیا و همکارانش با بهره گرفتن از میکروسکوپ الکترونی ذرات HPV را در زگیل های تناسلی نشان دادند و در سال ۱۹۶۷ این ویروس ها درخانواده پاپوا ویروس انسانی قرار گرفتند. در دهه ۱۹۷۰ مشخص شد که پاپیلوماویروس انسانی ، تیپ های متعددی دارد و تشخیص سرطان گردن رحم در آزمایشگاه های آسیب شناسی با آزمایش های هیستوپاتولوژی امکان پذیر شد. در سال ۱۹۷۶، زارهاسن، برای اولین بار تشخیص داد که بین وجود زگیل های جنسی و سرطان گردن رحم ارتباط معنی داری وجود دارد(۱۲). در اوایل دهه ۱۹۸۰ پاپیلوماویروس انسانی تیپ ۱۶ از بیوپسی سرطان گردن رحم ایزوله و شناسایی گردید و بعد مشخص شد که یکی از مهمترین تیپ های سرطان زای پاپیلوماویروس انسانی می باشد. درسال ۱۹۸۱ اولین ژنوم پاپیلوماویروس در وکتور باکتریایی کلون شد (۳۹).
گرین و همکاران در سال ۱۹۸۲ نشان دادند که توالی DNA پاپیلوماویروس های انسانی در تومورهای مثبت بیشتر به شکل مولکول های DNA ویروسی آزاد وجود دارند (۴۰). درسال ۱۹۸۵ ، لین و همکاران مشخص کردند که درنمونه های بیوپسی کارسینومای گردن رحم، DNA پاپیلوماویروس انسانی تیپ ۱۶ بطور کووالانسی به DNA سلول توموری متصل می شود (۴۱). در سال ۱۹۸۶ تسونوکاوا و همکاران نشان دادند که نمونه DNA ژنومی سرطان گردن رحم واجد پاپیلوماویروس انسانی تیپ ۱۶ قادر است سلول های ۳ NIH 3Tرا به طور بدخیم ترانسفورم نماید (۴۲). در همان سال سموتکین و وشتین پروتئین E7 را درسلولهای Caski شناسایی کردند و به دلیل وجود شایع mRNA آن در این سلول ها پیشنهاد کردند که ممکن است این پروتئین در ایجاد یا باقیماندن حالت بدخیمی موثر باشد (۴۳). در سال ۱۹۸۹ مونگر و همکاران و واتنب و همکاران در دو گزارش جداگانه نشان دادند که ژنهای E6 و E7 ویروس HPV16 کراتینوسیت های گردن رحم یا فورسکین انسانی را نامیرا می کنند (۴۴،۴۵). در سال ۱۹۸۸ مک کنسی و همکاران ، نقش HPV 16 را به عنوان عامل موثر در پیشرفت نئوپلازیای تناسلی مشخص کردند (۴۶). در سال ۱۹۹۰ رسنیک و همکارانش روش PCR‌ را برای تشخیص و تیپ بندی طیف وسیعی از سکانس های پاپیلوماویروس های انسانی تناسلی راه اندازی کردند (۴۷). در سال ۱۹۹۱ شن و همکارانش نشان دادند که موش های ایمن شده با سلول های فیبرو پلاستی غیرتومورژنیک بیان کننده HPV 16 E7 در برابر چالش با سلولهای ملانومای توموژنیک بیان کننده HPV16E7 محافظت شدند (۴۸). در سال ۱۹۹۱ تیندل و همکارانش با بکار بردن پپتیدهای ساختگی، یک اپی توپ اصلی TH را در E7 مشخص کردند (۴۹). در همان سال زیلیدی و همکارانش، در مطالعه نمونه های گردن رحم نرمال در کنیا، نتایجی شبیه مطالعه ای که درسوئد انجام شده بود، به دست آوردند و نشان دادند که از ۷۷ نمونه آزمایش شده با PCR ، ۱۵ نفر ( ٪۵/۱۹) از نظر HPV تناسلی مثبت بودند که از این تعداد ۴ نفر HPV16، ۳ نفر HPV18 و یک نفر HPV6 و HPV33 مثبت بودند (۲۴) . در سال ۱۹۹۲ ایواندر و همکارانش، شیوع پاپیلوما ویروس ها را در زنان جوان سوئدی با بهره گرفتن از PCR بررسی کردند که در این مطالعه ، نمونه جمع آوری شده ، سلول های تراشیده شده از گردن رحم بود و شایع ترین تیپ های HPV در این نمونه ها تیپ ۶(٪ ۲۰) و تیپ ۱۶ (٪ ۲۷) بودند (۵۰). در همان سال هک و همکارانش مقایسه ای بین جایگاه های اتصال HPV های تناسلی که تعیین توالی شده بودند، انجام دادند و نشان دادند که یک تفاوت اسید آمینه ای ثابت (آسپارتیک اسید / گلایسین) بین ویروس های پر خطر و کم خطر وجود دارد (۵۱). همچنین در سال ۱۹۹۲ لورینکز و همکارانش در مطالعه‌ای انجام دادند و مشخص کردند که میزان HPV 16 در سرطان ها و جراحات داخل اپی تلیالی اسکواموس درجه بالا (High – grade) ، ٪۱/۴۷ است (۲۱). درسال ۱۹۹۵ بوش و همکارانش ، شیوه پاپیلوماویروس انسانی را در سرطان گردن رحم بررسی کردند و در این مطالعه نشان دادند که HPV16 در تومورهای سلولی اسکواموس در ٪۵۱ موارد وجود دارد (۲۲). در همان سال شن و همکارانش ، به منظور تعیین تیپ بندی، فیلوژنی و طبقه بندی، آنالیز توالی های ژنتیکی ۹۵ تیپ پاپیلوماویروس را انجام دادند . دراین مطالعه پاپیلوماویروس ها، به سوپر گروه های E,D,C,Z,B,C با تفاوت های بیوشیمی کاملا مشخص، تقسیم بندی شدند و هر سوپر گروه به چندین گروه تقسیم بندی شد. براساس این مطالعه HPV16 در سوپر گروه A و در گروه A9 قرار می گیرد (۵۲). در سال ۱۹۹۶ ژاکوبز و همکارانش یک روش PCR-EIA را برای تشخیص سریع ۱۴ ژنوتیپ پر خطر و ۶ ژنوتیپ کم خطر پاپیلوماویروس انسانی در نمونه های سواپ های گردن رحم با بهره گرفتن از پرایمرهای عمومی طراحی کردند که این روش اجازه داد تا شناسایی سریع و صحیح تیپ های HPV پر خطر و کم خطر در سواپ های گردن رحم انجام شد و تشخیصHPV در برنامه های غربالگری انبوه HPV تسهیل گردد (۵۳). درسال ۱۹۹۷ کوپ و همکارانش مقایسه بین دو روش آزمایش Hybrid Capture Tube و PCR را برای تشخیص HPV DNA در نمونه های سرطانی انجام دادند و نشان دادند که روش PCR حساسیت بیشتری دارد (۵۴). در سال ۱۹۹۸ مشد و همکارانش چهار روش ساندویچ الایزا را برای تشخیص آنتی بادی ها ایجاد شده علیه پروتئین های E6 و E7 تیپ های ۱۶ و۱۸ راه اندازی کردند که از آنها می توان برای پیگیری کارآزمایی های ایمنولوژیک E6 و E7 استفاده کرد (۵۵). در همان سال زازو و همکارانش نشان دادند روش PCR برای تشخیص HPV DNA به منظور پیش بینی جراحات گردن رحم مربوط به HPV، میزان منفی کاذب بسیار پایینی دارد (۵۶). در سال ۱۹۹۹ شی و همکارانش یک DNA واکسن HPV16 را که در دو ORF آن جهش ایجاد کرده بودند ، تهیه کردند و با بررسی پاسخ لنفوسیت های T سایتوتوکسیک نشان دادند که این واکسن پاسخ قویتر CTL اختصاصی E7 را القا می کند (۵۷). در سال ۲۰۰۲ مایکل و همکارانش پاسخ های سلول T بهHPV16 E7در موش با چهار روش ، ارزیابی رها شدن Cr ، تولید IFN- داخل سلولی ، ELISPOT و رنگ آمیزی Tetramer انجام دادند و این روش ها را با هم مقایسه کردند. روش پیشنهادی این گروه روش ELISPOT بود زیرا این روش می تواند وجود سلول های T فعال شده یعنی IFN- ترشح شده را در یک روش کمی همراه با حساسیت بالا و سلول T مورد نیاز نسبتا پایین مشخص کند (۲۵). در سال ۲۰۰۲ مایکل و همکارانش در گزارشی دیگر نشان دادند که با بهره گرفتن از فیوژن پروتئین های HPV16 E7 در واکسیناسیون DNA می توان ایمنی زایی آن را افزایش داد (۲۶). در سال ۲۰۰۲ کدیش و همکارانش، پاسخ های ایمنی سلولی به پپتیدهای E7 و E6 پاپیلوماویروس تیپ ۱۶ را ارزیابی کردند و نشان دادند که پاسخ های ایمنی سلولی به پپتید E7 ارتباط معنی داری با بهبودی بیماری دارد (۵۸). در همان سال لیچمن و همکارانش پروتئین E6 ویروس CRPV را به یک منومر یوبی کوئیتین متصل کردند و نشان دادند که خرگوش هایی که با ژن E6 تیپ وحشی همراه با GM-CSF و یا با ژن E6 متصل شده به یوبی کوئیتین واکسینه شده بودند، نسبت به گروه کنترل به طور معنی داری، پاپیلوم در آنها کمتر شده بود (۵۹). در سال ۲۰۰۳، لین وهمکارانش دریافتند که تزیق اولیه رپلیکون ویروسی سیند یبس واجد E7/HSP70 و تزریق واکسینا E7/HSP70 به عنوان بوستر بیشتر سلول‌های TCD8+ اختصاصی را ایجاد می کند (۶۰). در همان سال کوتشا و همکاران نشان دادند که در روش واکسیناسیون با ژن، روش Prime-boosting به منظور ایجاد سطح بالاتر پاسخ سلول های T اختصاصی تومور ضروری است (۶۱). در سال ۲۰۰۳، لفور و همکارانش با انجام تحقیقی نشان دادند که استفاده از کنترل داخلی در Real – time PCR به منظور اندازه گیری HPV 16 می تواند وجود مهار کننده های موجود در نمونه ها را مشخص نماید (۶۲). در سال ۲۰۰۴، شنگ و همکاران پلاسمیدی طراحی کردند که واجد ژن L1-E7 و در آن کدون های بیان شونده در سلول های PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران را قرار دادند. همچنین جهش هایی در ژن E7 ایجاد کردند که باعث کاهش سرطان زایی آن شد. آن ها نشان دادند که این پلاسمید موثرتر از پلاسمید حاوی E7 و L1 ( بدون بهینه سازی کدون های مورد استفاده ) است و می تواند در برابر تومور بیان کننده E7 ، محافظت کننده باشد (۶۳). در همان سال، پنگ و همکاران ثابت کردند که ناحیه اسید آمینه ۴۸ تا ۵۷ از ژن E6 محتوی اپی توپ های ایمنو دومینانت است و می تواند در کنترل عفونت HPV و جراحات مرتبط با HPV مفید باشد (۶۴). در سال ۲۰۰۴، هالز و همکارانش واکسن پروتئینی E7 پاپیلو ما ویروس انسانی تیپ ۱۶ را دربیماران مبتلا به نئوپلازی داخل اپی تلیالی HPV انکوژنیک مثبت کارآزمایی بالینی کردند و پاسخ آنتی بادی و پاسخ سلولی اختصاصی آنتی ژن را ارزیابی نمودند و نشان دادند که همه افراد واکسینه شده، IgG اختصاصی E7 را تولید نمودند و در بیشتر آنها پاسخ های ایمنی سیستمیک ایجاد شد و تعدادی از آنها نیز پاسخ ایمنی سلولی طولانی مدت نسبت به E7 را نشان دادند (۶۵). در سال ۲۰۰۵ کیونگ ون هو و همکارانش کمپلکس پروتئین های سلولی همراه با HPV16 E7 را تخلیص کردند و پروتئین سلولی P600 را به عنوان هدف دیگر E7 در سلول شناسایی نمودند(۶۶). در سال ۲۰۰۵ یانگ و همکاران با بکار بردن تکنیک MassARRAY توانستند DNA پاپیلوماویروس انسانی تیپ ۱۶ را در سرم و یا بخش های مختلف خون محیطی افراد درمان نشده مبتلا به دیس پالازیای درجه بالای گردن رحم، تشخیص دهند (۶۷).
از سوی دیگر تجربیات موفقی بر روی واکسن های یونیورسال برای برخی پاتوژن ها وجود دارد برای مثال
در سال ۲۰۰۶ Giuliani همکارانش برای اولین بار از ۵ آنتی ژن کشف شده توسط واکسینولوژی معکوس در یک فرم مناسب برای تولید با ادجوانت مناسب MF59 برای ساخت واکسن یونیورسال منگوکوک استفاده کردند این واکسن توانایی بالقوه بسیار بالایی را در غلبه بر یکی از انواع بیماریهای مخرب در کودکان داشت (۶۸). در سال ۲۰۰۶ Ernestو همکارانش نیز مبادرت به ساخت واکسن یونیورسال انفلوانزا بر اساس پروتئین M2e نمودند آنان در تحقیق خود پروتئینA M2e را از H1N1 و H5N1 و H9N2 در ادجوانت لیپوزومی فرموله نمودند و آن را به عنوان یک واکسن یونیورسال در مدل موش آزمایشگاهی مورد ارزیابی قرار دادند و مشاهده کردند که تیتر آنتی بادی IGg1 بشدت افزایش پیدا کرد. تاکنون این واکسن بر روی موش ها و میمون ها آزمایش و نتایج آنها با یکدیگر مقایسه شده و نشان داده است که این حیوانات پس از دریافت این واکسن به طور مثبتی توانستند در مقابل عفونت تجربی ویروسهای انفلوانزا مثل ۱۹۳۴ H1N1 به خوبی واکنش نشان دهند . در این استراتژی در ابتدا یک دوز از DNA رمزگشایی یک پروتئین ویروس انفلوانزا به نام “هماگلوتنین” (HA) و در نوبت دوم یک ویروس انفلوانزای فصلی که بخش هایی از ژنتیک ویروس آن اصلاح ژنتیکی شده تزریق می شود. این دانشمندان معتقدند که این گامی بزرگ به سوی توسعه یک واکسن ضد انفلوانزای واحد است که با تکنیک دو بار تزریق می تواند بدن را ایمن کند (۳۳). در سال ۲۰۱۰ Goldstein و Chicca موفق به ساخت یک واکسن یونیورسال اپی توپ ضد tat HIV-1 شدند. واکسن ضد tat علیه اپی توپ (TUTI 16) آنتی بادی های خنثی کننده tat تولید می کند. TUTI 16 تیتر آنتی بادی را در هر ۸ نوع شناخته شده از اپی توپ tat بالا میبرد (۳۰). در سال ۲۰۱۰ پایک و همکاران طی مطالعاتی که برای طراحی یونیورسال واکسن انجام دادند از باسیل مایکوباکتریوم بویس (BCG-CWS) به عنوان یک یونیورسال واکسن برای حذف طیف گسترده ای از آنتی ژن ها به منزله دستیابی به موفقیت برای توسعه واکسن عفونت های بیماری های آلرژیک و سرطان استفاده کردند. در ساخت این واکسن از ادجوانت Freund’s استفاده کردند که بشدت پاسخ ایمنی Th1 و بیان IFN-γ را تحریک کرد .همچنین antigen-conjugated BCG-CWS vaccine یک واکسن با ساختار ساده ، راحت و قابل استفاده است و mycobacterial CWS بعنوان یک یونیورسال واکسن توانست در مقابل عفونت ، آلرژی و سرطان زایی این عامل بیماریزا یک پیشگیری کننده مناسب باشد (۳۱). در سال ۲۰۱۲ Sharma و همکاران وی به دلیل سروتایپ های بالای باکتری استرپتوکوکوس در مناطق مختلف جهان و ایجاد بیماری خود ایمنی ساخت واکسن یونیورسال برایgroup A Streptococcus) ( GAS را نیاز فوری دانستند. آنها ۱۴۷ پروتئین را به عنوان نامزدهای واکسن یونیورسال انتخاب کردند که با تجزیه و تحلیل پروتئین سطحی در گونه های مختلف استرپتوکوکس (M1 – M49) در نتیجه پروتئین ۵۲ را به عنوان نامزد احتمالی برای واکسن یونیورسال برای GAS مناسب دانستند و پیش بینی کردند که حتی استفاده از این پروتئین در جهت ساخت واکسن یونیورسال برای سایر باکتری های پاتوژنیک با تعداد سویه بالا و تنوع ژنتیکی زیاد بسیار مناسب خواهد بود (۳۲).

 

برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت tinoz.ir مراجعه کنید.

 

۲-۲- طبقه بندی

 

در تحقیقات اولیه در طبقه بندی پاپیلوماویروس ها، از زگیل های معمولی و جراحات E7 بیماران ، جهت جداسازی تعداد زیادی از ذرات ویروسی و تهیه DNA آنها استفاده شد. در این زمینه ، در اواخر دهه ۱۹۷۰ موافقت شد تا سیستم شماره گذاری به منظور شناسایی یک تیپ استفاده شود که براین اساس، به طور مثال HPV1 نشان دهنده پاپیلوماویروس انسانی تیپ یک می باشد (۵).
در گذشته پاپیلوماویروس ها و پولیوما ویروس ها در خانواده پاپوا ویریده قرار می گرفتند . این طبقه بندی براساس شباهت آنها در داشتن کپسیدهای بدون پوشش، اندازه کوچک، جایگاه تکثیر DNA و ژنوم DNA دو رشته ای حلقوی بود. بعدها مطالعات زیست شناسی مولکولی مقایسه ای نشان داد که تفاوت های اساسی در سازماندهی ژنومی پاپیلوما ویروس ها و پولیوما ویروس ها وجود دارد . بدین ترتیب این ویروس ها در دو خانواده ویروسی مجزای پاپیلوماویریده و پولیوماویریده قرارگرفتند (۱،۳۹).
پاپیلوماویروس ها گروه متنوعی از ویروس ها هستند که در بیش از ۲۰ گونه مختلف از PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران و همچنین در پرندگان و خزندگان نیز یافت می شوند. به علت اهمیت پزشکی ، پاپیلوماویروس های انسانی به طور گسترده ای مورد مطالعه قرار گرفته اند و در حال حاضر بیش از ۲۰۰ تیپ مختلف از آنها شناسایی شده است و ممکن است تیپ های ویروسی بیشتری هم شناسایی شوند (۶۹،۱).

 

۲-۳- ساختمان ویریون

 

پاپیلوماویروس ها، ویروس هایی کوچک، بدون پوشش و دارای نوکلئوکپسید با تقارن بیست وجهی با اندازه ای حدود ۵۵-۵۲ نانومتر می باشند (۱،۳۹،۷۰).

شکل ۲-۱: ساختمان ویروس پاپیلوما

 

۲-۴- ساختمان و سازماندهی ژنوم

 

ژنوم های بسیاری از پاپیلوماویوس های حیوانی و انسانی بطور کامل تعیین توالی شده اند. ژنوم پاپیلوماویروس ها به صورت DNA دو رشته ای است که از دو انتها به صورت کووالان به هم متصل شده و حالت حلقوی به خود می گیرند. اندازه ژنوم آن تقریبا هشت کیلو جفت باز می باشد که همراه با هیستون های سلولی به شکل مینی کروموزوم در می آید. سازماندهی ژنومی پاپیلوماویروس ها تا حد زیادی مشابه است. یکی از ویژگی های سازماندهی ژنومی پاپیلوماویروس ها این است که همه ORF های پاپیلوماویروس ها روی یک رشته از ژنوم ویروسی قرار گرفته اند. رشته کد کننده محتوی ORF 10 قابل ترجمه می باشد که این ORF ها براساس موقعیتی که بر روی ژنوم ویروس دارند، به گروه های اولیه E و تاخیری L تقسیم بندی می شوند. البته یک ناحیه در هر یک از ژنوم های پاپیلوماویروس ها وجود دارد که ORF درآنجا وجود ندارد و به نام های مختلفی از جمله ناحیه طولانی کنترل کننده (LCR)، ناحیه تنظیمی بالا دست (URR) و ناحیه غیر کد کننده (NCR) معروف می باشد. ناحیه LCR دربین انواع پاپیلوماویروس ها از نظر موقعیت نوکلئوتیدی متفاوت است. ژنوم پاپیلوماویروس ها ۸ ژن اولیه را کددهی می کند که عبارتند از E8,E7,E6,E5,E4,E3,E2,E1 که ژن E3 فقط در پاپیلوماویروس گاوی تیپ ۱(BPV-1) وجود دارد. ژنهای اولیه، پروتئین هایی را که برای تکثیر و ترانسفورمیشن سلول های میزبان لازم است کد دهی می کنند و در حالتی که ویروس در مرحله تکثیر می باشد، قابل مشاهده هستند. ژنهای تاخیری، ژنهای L1 و L2 را شامل می شوند که پروتئین های ساختمانی ویروس را ایجاد می کنند و بیان آنها محدود به سلول های اپی تلیال تمایز یافته ای است که همانند سازی DNA نیز در آنها انجام می شود (۷۱،۳۹،۳۸،۵،۱).
 

شکل ۲-۲- نقشه ژنومی در پاپیلوما ویروس

 

 

۲-۵- تکثیر ویروس

 

پاپیلوماویروس ها بسیار اختصاصی گونه هستند و تروپیسم اختصاصی به سلول های اپی تلیال اسکوآموس دارند. این ویروس ها در میزبان طبیعی خود تومورهای اپی تلیالی اسکوآموس و تومورهای فیبرو اپی تلیالی را ایجاد می کنند. عفونت پروداکتیو پاپیلوماویروس ها شامل دو مرحله اولیه و تاخیری است که با حالت تمایز سلول های اپی تلیال ارتباط دارد (۷۱،۱). سلول های بازال تنها سلول های اپی تلیالی اسکوآموس هستند که قادر به تکثیر شدن می باشند و ویروس های پاپیلوما باید این سلول ها را آلوده کنند تا بتوانند جراحت پایدار را ایجاد نمایند (۱).

شکل۲-۳- نمایی از تکثیر پاپیلوما ویروس در ارتباط با عملکرد پروتئین های غیرساختاری

 

۲-۵-۱- اتصال ورود ، پوشش برداری

 

اولین مرحله عفونت ویروس اتصال ویریون به گیرنده های سلولی است. مطالعات نشان داده است که پاپیلوماویروس ها علاوه برسلول های میزبان طبیعی خود( سلول های اپی تلیال سنگفرشی) می توانند به انواع زیادی از سلول های مختلف متصل شوند. بنابراین تروپیسم اختصاصی این ویروس ها به کراتینوسیت ها به دلیل وجود رسپتوراختصاصی تیپ سلول نیست. یکی از رسپتورهایی که برای اتصال و ورود پاپیلوماویروس ها استفاده می شود اینتگرین می باشد. اینتگرین را زیر واحدهای اینتگرین یعنی یا همراهی می کنند. اینتگرین در سطح بسیاری از سلول ها بیان می شود مانند، پلاکت ها، لنفوسیت ها، سلول های اندوتلیال و غیره، در حالیکه اینتگرین محدود به سلول های اپی تلیال، مزانشیمال و بعضی از سلول‌های نرونی می باشد. پاپیلوماویروس ها قدرت اتصال بیشتری برای نسبت به دارند. پاپیلوماویروس ها همچنین می توانند به هپارین و گلیکوز – آمینوگلیکان های سطح سلول های کراتینوسیت متصل شوند و به دنبال اتصال از طریق رسپتور وارد سلول شوند. ذرات ویروسی ازطریق فاگوزوم ها به داخل سلول راه می یابند که در این فرایند میکروفلامنت ها و میکروتوبول ها نیز نقش دارند. پس از ورود، فروپاشی ویریون ها درسیتوپلاسم روی می دهد (۷۲،۷۳،۷۴).

 

۲-۵-۲- پروموترهای ویروسی و تنظیم نسخه برداری

 

در ویروس HPV هفت پروموتر شناسایی شده است که شش مورد از آنها درنسخه برداری ژنهای اولیه (E) دخالت دارند و یک پروموتر تاخیری در آنها مشخص شده است (۱،۳۸). در همه پاپیلوماویروس های انسانی، مشاهده شده که یک پروموتر قبل از همه ORF ها وجود دارد. درHPV16، پروموتر P97 که در انتهای LCR3 قرار گرفته است، مسئول نسخه برداری ژنهای اولیه (E) می باشد. در HPV18 پروموتر مشابه، P105 است. در ژنوم HPV، علاوه بر LCR یک ناحیه کوتاه غیر کد کننده بین ORF های E5 و L2 وجود دارد که به علت داشتن سیگنال (A) Poly باعث اختتام نسخه برداری ژن های اولیه می شود و ژن های E و L را از هم جدا می نماید. بیشتر گونه های RNA در زگیل ها ، از جایگاه پلی آدنیلیشن Ae که در پایین دست ژن‌های Early می باشد، استفاده می کنند. گروه دوم RNA‌ها، سیگنال پلی آدنیلیشن Al را که در پایین دست ORF های L1 و L2 است، بکار می برند (۱).
نسخه برداری پاپیلوماویروس ها توسط حالت تمایزی سلول های اپی تلیال اسکوآموس آلوده، تنظیم می شود. ژنوم پاپیلوماویروس ها واجد چندین عنصر تنظیمی cis است و چندین فاکتور نسخه برداری را که بیان ژن های ویروسی را تغییر می دهند، کد می کند. ناحیه LCR پاپیلوماویروس ها محتوی عناصر افزایش دهنده است که به فاکتورهای سلولی و نیز به فاکتورهای تنظیم نسخه برداری کد شده توسط ویروس پاسخ می دهند. این عناصر برای شروع بیان ژن های ویروسی بعد از عفونت ضروری هستند و ممکن است در باقی ماندن نهفتگی ویروس مهم باشند (۱،۳۸). محصولات ژن E2 در تنظیم نسخه برداری و تکثیر ویروس اهمیت دارند. پروتئین E2 با اتصال به جایگاه هایی که دربالا دست P97 و در ناحیه LCR قرار دارند از اتصال فاکتورهای سلولی TBP,SP-1 به این جایگاه ممانعت کرده و در نتیجه از نسخه برداری ژنهای E6 و E7 جلوگیری می کنند (۷۵،۷۶).
بیان ژن های تاخیری ویروس، سنتز پروتئین های کپسید و سرهم بندی ویریون در کراتینوسیت های تمایز یافته روی می دهد. بدین ترتیب که در هر ویروسی، یک پروموتر اختصاصی وجود دارد که فقط در کراتینوسیت های تمایزیافته فعال می شود که این پروموتر (PL) مسئول نسخه برداری از هر دو ژن L1 و L2 می باشد. علاوه بر تولید این mRNA ها، PL باعث افزایش سایر mRNA های ویروسی در سلول هایی می شود که در مراحل پایانی تمایز هستند. به نظر می سد که یکی از mRNAها E4 باشد که اگر چه در ناحیه اولیه ژنوم ویروس جای گرفته است، یک پروتئین تاخیری محسوب میشود و آن هم به دلیل پروموتری است که آن را بیان می کند. عناصر cis – acting موجود در ژنوم ویروس نقش مهمی در تنظیم بیان ژن های تاخیری در سطح نسخه برداری ژن دارند (۱،۳۸).

 

۲-۵-۳ – سرهم بندی و رها شدن ویروس

 

پس از اینکه پروتئین های کپسید (L2,L1) سنتز شدند، داخل هسته تجمع می یابند. سر هم بندی کپسید در هسته صورت می‌گیرد و DNA سنتز شده درهسته وارد کپسید می شود. ذرات ویروسی در لایه گرانولی اپی تلیوم مشاهده شده‌اند. در حالیکه درلایه های پایین تر مشاهده نمی شوند. از آنجائیکه ویروس سلول را تخریب نمی کند، رها شدن ذرات ویروسی قبل از شاخی شدن لایه های اپی تلیوم کراتینه اتفاق نمی افتد (۱).

 

۲-۵-۴- همانند سازی DNA ویروس

 

پاپیلوماویروس ها ۳ روش برای تکثیر DNA ویروسی دارند:

 

 

    1. همانند سازی اولیه DNA درسلول های کراتینوسیتی بازال روی می دهد که ژنوم ویروسی حدود ۵۰ تا ۱۰۰ کپی تولید می کند.

 

    1. فاز بعدی یکی از فازهای باقی ماندن (بقاء) ژنوم است که در سلول های بازال در حال تقسیم در بخش های پایین تر اپیدرم و در فیبرویلاست های درم رخ می دهد. در این سلول ها DNA ویروسی به شکل یک پلاسمید چند کپی پایدار باقی می ماند. ژنوم های ویروسی به طور متوسط یک بار در یک چرخه سلولی در فاز S همزمان با کروموزم سلول میزبان تکثیر می کنند. این نوع از تکثیر DNA یک عفونت پایا و خفته را در سلول های بنیادی اپیدرم فراهم می کند.

 

  1. سومین نوع تکثیر DNA، همانند سازی به صورت زاینده است که در بیشتر سلول های اپی تلیال تمایز یافته آلوده به پاپیلوماویروس روی می‌دهد. در این سلول ها که سنتز DNA سلولی را به صورت طولانی مدت انجام نمی دهند، سنتز DNA ویروسی ناگهان شروع می شود و ژنوم‌هایی ایجاد می کند که به درون ویریون های پروژنی بسته بندی می شوند (۱).

 

تکثیرزاینده DNA ویروسی از طریق ایجاد واسطه های تتا و در دو جهت روی می دهد. E1 همراه با E2 به ناحیه ori در DNA ویروسی متصل می شوند و کمپلکس اختصاصی E1,2-E2,2-DNA را تشکیل می دهند. در نتیجه میانکنش بین دومین های اتصال به DNA در E1 و E2، خمیدگی مشخصی در DNA ori ایجاد می شود. خمیده شدن باعث ایجاد میانکنش بین دومین هلیکازی E1 و دومین ترانس اکتیویشنی E2 می شود. این کمپلکس که بسیار اختصاصی توالی می باشد، Ori را شناسایی می کند. در واکنشی که نیازمند هیدرولیز ATP است، E2 جابجا می شود و مولکول های E1 بیشتری به کمپلکس اضافه می شوند و در نهایت چهار مولکول E1 به ori متصل می شوند. این کمپلکس می تواند شکل DNA دو رشته ای را تغییر دهد و نواحی تک رشته ای کوچکی ایجاد کند و پس از آن مولکول های بیشتری متصل شوند. در مرحله نهایی، E1 ساختمانی شکلی شبیه حلقه هگزامر را بر روی زنجیره های تک رشته ای تشکیل می دهد و هلیکاز تکثیر را بوجود می آورد. E1 به زیر واحد DNA P180 پلیمراز آلفا پریماز متصل شده و پرایمرها تشکیل می شوند. اتصال پلیمراز دلتا درمرحله بعد اتفاق می‌افتد که منجر به تشکیل DNA در ادامه RNA های پرایمری می شود. در نهایت RNase H پرایمرها را حذف می کند و دو انتها توسط لیگاز به یکدیگر متصل می شوند (۱).

 

۲-۶- الحاق DNA ویروسی در ژنوم انسان

 

در ضایعات تناسلی اولیه، DNA پاپیلوماویروس انسانی بیشتر به شکل اپی زومال یافت می شود، در حالیکه در رده های سلولی که از سرطان گردن رحم و اکثر تومورهای بدخیم بدست می آیند، DNA ویروسی معمولا به صورت اینتگره دیده می شود (۳۸،۳۹،۷۷،۷۸). اینتگره شدن هدفی است که توسط آن مکانیسمی فعال می‌شود که طی آن ضایعات پیش بدخیم به سمت سرطان گردن رحم پیشرفت می کنند (۷۷). اینتگره شدن ژنوم ویروسی به داخل DNA سلولی می تواند در شروع ترانسفورمیشن سلول و پیشرفت آن به سوی بدخیمی تاثیر گذار باشد. به علاوه اینتگره شدن ممکن است باعث بیان پروتئین هایی شود که فعالیت ترانسفورم کنندگی دارند (۳۸). مشخص شده است که اینتگره شدن می تواند باعث تخریب یا حذف یکی از ORF های E1 یا E2 گردد که نتیجه آن از بین رفتن محصول ژن های مورد نظر می باشد. همچنین تخریب ژن های E1 و E2 باعث می شود تا انکوپروتئین های E6 و E7 بیش از اندازه بیان شوند، این در حالی است که محصول ژن E2 می تواند فعالیت پروموترهای HPV را که در بیان ژن های E6 و E7 نقش دارند، سرکوب کند (۳۸،۳۹،۷۷،۷۹،۸۰). پس از اینتگره شدن، نیمه عمر mRNA های E6 و E7 2 تا ۴ برابر افزایش می یابد که به نوبه خود باعث افزایش بیان ژن های ذکر شده می گردد (۸۱). اینتگره شدن پدیده ای است که در HPV- 18 بیشتر از HPV-16 مشاهده می‌گردد (۷۹).
مطالعات انجام شده نشان می دهند که اینتگره شدن بیشتر در نواحی آسیب پذیر کروموزوم و نزدیک پروتوانکوژن های سلولی صورت می گیرد و بیشتر ویروس های تومورزا از این نواحی آسیب پذیر برای اینتگره شدن استفاده می کنند (۸۲،۸۳). اغلب این نواحی آسیب پذیر کروموزومی بی ثبات بوده و از لحاظ نسخه برداری فعال می باشند. این امر باعث نسخه برداری بدون کنترل ژن های ویروسی می شود که می تواند روی تعادل میانکنش ویروس – سلول اثرگذاشته و سلول ها نسبت به سایر فاکتورهایی که برای پیشرفت به سمت بدخیمی لازم هستند، حساس می شوند (۳۸).

 

۲-۷- پروتئین های ویروسی

 

پاپیلوماویروس های انسانی قادرند ۸ پروتئین را تولید کنند که ۶ پروتئین آن غیرساختمانی E1 تا E7‌ از ناحیه اولیه و از ناحیه تاخیری ، ۲ پروتئین تاخیری کپسیدی L1 و L2 کد دهی می شوند (۱،۷۱).

 

۲-۷-۱- پروتئین های اولیه E1 تا E6

 

E1 تنها فاکتور ویروسی است که به طور مستقیم در تکثیر پلاسمیدی نقش دارد. بزرگترین ORF در ژنوم پاپیلوماویروس ها مربوط به E1 بوده و بطور نسبی در بین همه پاپیلوماویروس ها حفاظت شده است. پروتئین E1 شباهت ساختمانی با آنتی ژن ‌T بزرگSV40 دارد و شامل نواحی ATPase، هلیکازی واتصال به نوکلئوتید می باشد. این پروتئین، یک فسفوپروتئین هسته ای است که به طوراختصاصی به ori تکثیر ویروس متصل می شود و برای شروع سنتز DNA و طویل شدن آن مورد نیاز است (۱).
همچنین E1 نقش مهمی در نگهداری ژنوم ویروس در حالت اپی زومال دارد. پروتئین E2 با E1 میانکنش می‌دهد و توانایی E1 را جهت اتصال به ori تکثیر افزایش می دهد. پروتئین E2 نقش تنظیم کننده نسخه برداری و همانند سازی ژنوم ویروس را به عهده دارد (۱،۳۸). شکل های طول کامل و کوتاهتر E2 به ترتیب به شکل فعال کننده و باز دارنده فعالیت نسخه برداری، عمل می کنند (۲،۷۶). در پاپیلوماویروس های انسانی پروتئین E3 وجود ندارد (۱،۳۸). پروتئین E4 از ناحیه اولیه (E) کد می شود اما در مراحل تاخیری عفونت بیان می شود و باعث روی هم افتادن اسکلت سلولی می گردد و بنابراین ممکن است باعث رها شدن ویروس از سلول های آلوده شود (۱،۳،۱۸). E4 ناحیه ای از ژنوم ویروس می باشد که دارای بیشترین تنوع در میان تیپ های مختلف پاپیلوماویروس می باشد (۳۸،۳۹). E5 یک پروتئین کوچک بسیار هیدروفوب بالقوه انکوژن است. این پروتئین داخل غشاها جایسازی می شود و رسپتورهای اختصاصی فاکتور رشد را فعال می کند (۸۴). این پروتئین قادر است در غیاب سایر انکوژن‌های ویروسی سلول های فیروبلاست را ترانسفورم کند (۳۸). پروتئین E6 پاپیلوماویروس انسانی تیپ ۱۶، یک پروتئین هسته ای می باشد اما پروتئین E6 پاپیلوماویروس انسانی تیپ ۱۸ را می توان در نقاط مختلف سلول مشاهده کرد. E6 یک پروتئین ترانسفورم کننده در اکثر تیپ های پاپیلوما ویروس می باشد. این پروتیین به تنهایی توانایی نامیرا کردن کراتینوسیت های انسانی را ندارد اما قادر به نامیرا کردن سلول های اپی تلیال PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) در کشت سلول می باشد (۳۸،۸۵). پروتئین E6 دارای ۴ موتیف Cys-X-X-Cys در ساختمان خود می باشد. که به نظر می رسد به روی (Zn) متصل می شود (۱،۳۹). اهمیت این موتیف ها، دخالت آن ها در فعالیت نسخه برداری، ترانسفورمیشن و نامیرا کردن می باشد، همچنین این موتیف ها قادرند به پروتئین های سلولی اتصال یابند (۸۶). انکوپروتئین E6 مانند پروتئین E1B آدنو ویروس تیپ ۵ و آنتی ژن T بزرگ ویروس SV40 قادر است به پروتئین سرکوب کننده تومور P53 متصل شده و کمپلکسی تشکیل دهد که باعث از بین رفتن آن می گردد (۸۷،۸۸). در ۵۰ درصد تومورهای انسانی جهش در ژن‌P53 مشاهده شده است (۸۹).

 

۲-۷-۲- پروتئین E7

 

پروتئین E7 یک پروتئین هسته ای کوچک است. پیش بینی شده است که E7 ORF پاپیلوماویروس انسانی تیپ ۱۶، یک پروتئین ۹۸ اسید آمینه را کد دهی می کند که فسفریله است. ناحیه ای در درون پروتئین E7 محتوی دو موتیف Cys-X-X-Cys است که در بین پروتئین های HPV E7 مختلف حفاظت شده است. موتانت هایی که هر دوی این موتیف ها در آنها تخریب شده است، فعالیت ترانسفورم کنندگی کمی دارند، بنابراین عقیده بر این است که این موتیف ها یک Zinc finger تشکیل می دهند و ممکن است در پایدار باقی ماندن پروتئین E7 مهم باشند (۹۰،۹۱).
E7 شبیه E1A ( S12) عمل می کند و می تواند پروموتر E2 آدنوویروس را فعال کند. پروتئین E2 آدنوویروس قادر است درسلول های درحال استراحت، سنتز DNA را تحریک نماید (۹۲،۹۳). پروتئین E7 همراه با انکوژن ras، سلول های اولیه جوندگان را ترانسفورم می کند (۹۱). بخشی از پروتئین E7 از نظر توالی اسیدهای آمینه شبیه E1A آدنوویروس و آنتی ژن T بزرگ SV40 است. این بخش حفاظت شده است و در هر سه ویروس در ترانسفورمیشن اهمیت دارد. این ویروس ها قادرند از این طریق به بسیاری از پروتئین های تنظیم کننده سیکل سلولی از جمله pRb، p107 و p130 متصل شوند (۹۴،۹۵). pRb همراه با پروتئین های p107 و p130 در یک خانواده قرار می گیرند و همه آنها دارای بخشی به نام Pocket هستند که در محل اتصال به پروتئین های E7 پاپیلوماویروس انسانی، E1A آدنوویروس ها و آنتی ژن T بزرگ SV، با یکدیگر شباهت دارند (۹۶)
حالت فسفوریلیشن pRb از طریق چرخه تکثیر سلولی تنظیم می شود. بدین ترتیب که درفازهای G0 و G1، این پروتئین هیپوفسفریله و در فازهای S، G2 و M فسفریله است. در هنگام عبور از فاز G1 به S، پروتئین pRb توسط cdk در چندین سرین فسفریله می شود و تا فاز M فسفریله باقی می ماند. سپس توسط فسفاتاز اختصاصی هیپوفسفریله می شود (۹۷).
E7 و آنتی ژن T بزرگ SV40 به فرم هیپوفسفریله pRb متصل می شوند و باعث غیرفعال شدن آن می گردند. در این وضعیت، سیکل سلولی به سمت فاز S پیش می‌رود در نهایت سنتز DNA سلولی و پرولیفریشن آن ها اتفاق می افتد. مکانیسم عمل به این ترتیب است که اعضای خانواده فاکتورهای نسخه برداری E2F با پروتئین های دارای بخش Pocket ارتباط دارند. با توجه به این که فعالیت نسخه برداری توسط پروئین pRb واسطه گری می شود، وقتی E2F به فرم هیپوفسفریله pRb درفاز G0 وG1 متصل می شود، E2F به عنوان رپرسور نسخه برداری عمل می کند. هنگامی که pRb توسط کینازهای وابسته به سیکلین (cdk) در حد فاصل G1و S فسفریله می شود، کمپلکس pRb- E2F از یکدیگر جدا شده و E2F به عنوان فعال کننده نسخه برداری عمل می کند (۹۷).
E7 باعث ناپایداری pRb شده و آن را به سمت پروتئولیز پیش می برد. در پاپیلوماویروس های کم خطر مانند پاپیلوماویروس‌های تیپ ۶ یا ۱۱، توانایی اتصال پروتئین E7 به PRb، ۱۰ برابر کمتر از پاپیلوماویروس های پر خطر است. بنابراین تیپ های کم خطر در ایجاد ترانسفورمیشن سلولی کارائی کمتری دارند. بین پروتئین E7 پاپیلوماویروس های پر خطر و کم خطر تنها یک توالی اسید آمینه‌ای اختلاف وجود دارد. بدین ترتیب که در E7 پاپیلوماویروس تیپ ۱۶ (پرخطر) در موقعیت ۲۱ آسپارتیک اسید قرار گرفته است در حالیکه در در E7 پاپیلوماویروس تیپ ۶ (کم خطر) در همین موقعیت گلاسین قرار دارد و این امر گرایش اتصال به pRb را مشخص می کند و در نهایت باعث ایجاد ترانسفومیشن و یا عدم ایجاد آن می شود (۹۸،۹۹).
پروتئین E7 به فرم دایمر است و انتهای c آن در ایجاد دایمر اهمیت دارد. این ناحیه در میانکنش E2F و pRb نیز تاثیر دارد. اتصال پروتئین E7 به pRb به تنهایی برای ایجاد نامیرایی کافی نیست و وجود فاکتورهای سلولی برای ایجاد ترانفسور میشن ضروری می باشد (۹۷).
پروتئین E7 می تواند با مهار کننده های cdk نیز وارد عمل شود. P27 باعث مهار رشد سلول‌های کراتینوسیت توسط TGF- می شود و HPV16E7 فعالیت مهارکنندگی P27 را از بین می برد. بنابراین توقف رشد مرتبط با TGF- را تحت تاثیر قرار می دهد. HPV16E7 همچنین با p21cip1 ارتباط برقرار می کند. P21 بر روی cdk و تکثیر DNA وابسته به PCNA نقش مهار کننده دارد. HPV16 E7 به P21 متصل می شود و نقش مهار کنندگی آن را از بین می برد. P21 بطور طبیعی در هنگام تمایز کراتینوسیت ها القا می شود و مهار آن توسط E7 برای تکثیر DNA ویروسی در سلول های اپی تلیال اسکواموس تمایز یافته مهم است. تحقیقات نشان داده است که HPV16 E7 قادر است باعث دوتایی شدن غیر طبیعی سنتروزوم شود. گرچه E6 نیز توانایی ایجاد این اثر را دارد، اما E7 درالقای این اختلال میتوزی مرتبط با سنتروزم نقش اصلی را دارد. مکانیسمی که E7 این اختلال را ایجاد می کند، هنوز مشخص نشده است. دوتایی شدن غیر طبیعی سنتروزوم به سرعت باعث ناپایداری ژنومی و آناپلوئیدی می شود که یکی از علائم سلول سرطانی می باشد. بنابراین این فعالیت از نظر عملکردی نشان می دهد که HPV های پر خطر در پیشرفت بدخیمی شرکت دارند (۱،۹۷)

 

۲-۷-۳- پروتئین های L1 و L2

 

پروتئین اصلی کپسید ویروس L1 می باشد که در پاپیلوماویروس های مختلف بسیار حافظت شده است، یک کپسید کامل ویروسی شامل ۳۶۰ مولکول L1 و ۱۲ مولکول L2 می باشد. هنگامی که L1 به صورت نوترکیب در سلول‌های یوکاریوتی بیان می شود، می‌تواند به صورت خود به خودی تجمع یابد و ذرات شبه ویروسی (VLP) را ایجاد کند. پروتئین L1 دارای دو توالی( ( Nuclear Localization Signal NLS می باشد، بنابراین پس از ساخت به درون هسته رفته، ذرات ویروسی را ایجاد می‌کند. تولید پروتئین L1 بستگی به میزان تمایز سلول های آلوده دارد و این پروتئین بیشتر در لایه های بالایی سلولهای اپی تلیال که در مراحل نهایی تمایز هستند، دیده می‌شود. پروتئین L2 نیز دارای توالی NLS جهت انتقال به هسته می باشد. نقش آن در تجمع کپسید ویروسی همراه با پروتئین L1 ثابت شده است و حاوی اپی توپ خنثی کننده نیز می باشد (۱،۳۸).

 

۲-۸- تیپ بندی پاپیلوماویروس ها

 

براساس منشاء گونه ها و وسعت و میزان ارتباط ژنوم های ویروسی طبقه بندی تیپ های این ویروس ها انجام می‌گیرد. DNA پاپیلوماویروس های جدا شده از یک گونه براساس همسانی توالی ژنومی آنها طبقه بندی می شوند. براساس معیارهای منطق با کمیته نامگذاری پاپیلوماویروس، توالی های نوکلئوتیدی ORFهای E6، E7 و L1 از یک تیپ جدید نباید بیش از ۹۰ درصد با توالی های مشابه تیپ‌های دیگر همسانی داشته باشند. همسانی بیش از ۹۰ درصد یک تیپ را ایجاد می‌کند و همسانی بیش از ۹۸ درصد واریانت جدید از یک تیپ را نشان می دهد (۱،۳۸،۱۰۰).
انواع پاپیلوماویروس های انسانی را براساس خویشاوندی فیلوژنی و حضور آنها در ضایعات بدخیم یا خوش خیم گردن رحم به سه نوع پر خطر، با خطر متوسط و کم خطر تقسیم بندی کرده اند:
انواع پر خطر شامل HPV16 , 18 , 45، انواع با خطرمتوسط شامل HPV31 , 33 , 35 , 51,58 و انواع کم خطر شامل ۶,۱۱,۴۲,۴۴ HPV می باشند (۱۰۳،۱۰۲،۱۰۱).

 

۲-۹- بیماری زایی

 

انسان تنها میزبان پاپیلوماویروس های شناخته شده است و این ویروس ها کاملا اختصاصی گونه عمل می کنند (۱،۳۸). پس از تلقیح ذرات ویروسی به پوست و مخاط عفونت بوجود می آید که در پوست به آن زگیل و در مخاط کوندیلوما می‌گویند (۱،۱۰۴). دوره کمون پاپیلوماویروس‌ها ممکن از ۳ تا ۱۸ ماه متغیر باشد (۳۹). براساس تظاهرات بالینی بیشتر پاپیلوماویروس های انسانی را می‌توان در دو گروه عمده قرار داد:

 

 

    1. فرم پوستی که زگیل های پوستی غیر تناسلی ایجاد می کنند.

 

  1. فرم مخاطی – تناسلی که می تواند پوست و یا مخاط تناسلی یا غیر تناسلی را آلوده کند (۱،۳۹،۱۰۵).

 

پاپیلوماویروس های انسانی می توانند علاوه بر پوست و مجاری تناسلی، بر مخاط دهان، حلق، نای و مجاری بینی نیز تاثیر گذارند. همچنین حضور پاپیلوماویروس های انسانی در ضایعات سلول های سنگفرشی ملتحمه ای ثابت شده است و دلایلی وجود دارد که نشان می‌دهد HPV مخاط برونش ها را نیز درگیر می کند. اخیرا نیاز گزارش های مبنی بر وجود عفونت HPV در مخاط مری مشاهده شده است که نشان می دهد ممکن است این ویروس در سرطان زایی مری نقش داشته باشد (۱۰۶).

شکل۲-۴: مواردی از عفونت پاپیلوما ویروس ها

 

۲-۹-۱- عفونت پوستی

 

پاپیلوماویروس ها قادرند هر ناحیه ای از پوست را آلوده نمایند اما پاپیلوم خوش خیم بیشتر روی دست ها و پاها ایجاد می شود. بیشتر ضایعات به مدت چند ماه باقی می مانند و در مدت ۲ سال به طور خود به خودی از بین می روند، اما بعضی از ضایعات به مدت نامحدودی باقی می مانند. ضایعات متعدد شایع هستند و ممکن است به صورت قرینه یا یک طرفه باشد.تیپ های ۱،۲،۴ در زگیل های معمولی دیده می شوند (۱).

 

۲-۹-۲- عفونت حفره دهانی

 

عفونت‌های HPV که در حفره دهان ایجاد می شوند، معمولاً بدون علائم و یا همراه یک یا چند ضایعه در نقاط مختلف دهان بوجود می آیند. در بیشتر ضایعات خوش خیم مخاط دهان معمولا دو تیپ ۶ و ۱۱ یافت شده اند و تیپ های ۱۶ و ۱۸ درضایعات پیش بدخیم مشاهده شده اند (۱،۳۸).


0 دیدگاه

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *